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Biologischer Nachweis signifikanter Impfnebenwirkungen mit der Folge neurologischer Entwicklungsstörungen Dr. med. Jeff Bradstreet Direktor des International Child Development Center ICDRC in Florida/USA Vorgetragen vor dem Impfsicherheits-Komitee des Institute of Medicine (IOM), Nationale Akademie der Wissenschaften USA, 9. Februar 2004 Übersetzung aus dem Englischen von Martin Hirte Hinweis: der vorliegende Text behandelt eine komplexe und teilweise hochspezialistische Materie. Die Lektüre ist ensprechend anspruchsvoll. Bradstreet macht plausibel, dass und auf welchen Wegen Thiomersal und die Masernimpfung bei suszeptiblen Individuen Schaden anrichten können. Seine Aussagen sind weitgehend qualitativer Art. Wie häufig derartige Schädigungen tatsächlich vorkommen, also das Gewicht der beschriebenen Phänomene, lässt sich aus den vorgelegten Befunden nicht ablesen. Originalarbeit: http://www.nationalautismassociation.org/pdf/IOM-Bradstreet.pdf (pdf 300 KB) Plakativere Darstellung des Referates als Dia-Serie unter: /includes/DBFile.asp?id=18578 (pdf 1.2 MB) Inhaltliche Hauptabschnitte: zurück zum Anfang Zusammenfassung Wir konnten hinlängliche Anhaltspunkte für die Kausalität zwischen Thiomersal bzw. MMR-Impfung und neurologischen Entwicklungsstörungen aufzeigen. Unsere Datenbasis belegt weiterhin, wenn auch noch mit vorläufigen Ergebnissen, eine ausreichende Evidenz für die Überschneidung von Populationen mit MTHFR-SNP und Cystein-Mangel, mit erhöhter Quecksilberbelastung und mit Masernvirus-Persistenz. Es ist weiterhin wahrscheinlich, dass Defekte im Methionin-Transsulfurations-Pfad das mögliche Verbindungsglied zwischen den Beobachtungen zu Thiomersal und MMR sind. # Die Hypothese Die Statistiken, die eine, noch nie da gewesenen Häufung neurologischer Entwicklungsstörungen und immunologischer Erkrankungen in den letzten zwei Jahrzehnten aufzeigen, sind für viele Experten, die mit diesen Problemen befasst sind, stichhaltig. Die Prävalenz hat nach allgemeiner Ansicht epidemische Ausmaße angenommen. Unsere Forschungsgruppe stellt die Hypothese auf, dass eine Untergruppe von neurologischen und internistischen Störungen auf Schäden durch Impfbestandteile zurückzuführen ist, besonders durch Quecksilber in Form von Thiomersal und Masernviren aus MMR-Impfstoffen. Zu diesen Störungen gehören: Die Enzephalopathie mit autistischen Merkmalen, eine spezielle Form von Darmentzündung, Sprach- und Lernstörungen sowie sensomotorische Funktionsstörungen. Teil unserer Hypothese ist das Vorkommen einer spezifischen genetischen Anfälligkeit und umweltbedingter Kofaktoren für eine solche Anfälligkeit. Unsere Forschungsgruppe besteht aus Wissenschaftlern und Klinikern mit unterschiedlichsten Erfahrungen und Fachkenntnissen, deren Zusammenschluss es ermöglicht, wesentliche Informationen für ein breites Verständnis dieser Phänomene zu liefern. Die These Ich definiere hier die Daten einer Untergruppe von Kindern und mache keineswegs Aussagen zum Autismus oder zur autistischen Störung (Autism spectrum disorders, ASD) im Allgemeinen. Diese Begriffe werden später noch erläutert. In der Literatur wurden zahlreiche Kandidatengene für den autistischen Phänotyp im weiteren Sinne präsentiert, die hier nicht diskutiert werden sollen. Meiner Kenntnis nach kommt nur eines dieser Gene als Ursache für die in diesem Vortrag dargestellte Persistenz von Masernviren, für Quecksilbertoxizität und Autoimmunität in Frage, nämlich der Haplotyp B44-SC30-DR4. Innerhalb der Population mit diesem Gen gibt es statistisch signifikant häufiger als in der Allgemeinbevölkerung oder in Kontrollgruppen spezifische Vulnerabilitätsfaktoren, d.h. Single Nucleotid Polymorphismen (SNP) innerhalb von Genen, die die Methionin-Transsulfuration und die Glutathion-Systeme regulieren. (Erklärung d.Ü.: Genetische Mutationen verursachen Veränderungen in der Sequenz eines Gens oder eines Proteins und können physiologische Effekte oder Krankheiten zur Folge haben. Nur 0,1% des Humangenoms, das heißt etwa 3 Millionen Basenpaare, sind von Mensch zu Mensch verschieden. Diese Unterschiede werden häufig durch geringe Veränderungen in einem Basenpaar verursacht, man spricht von "Single Nucleotid Polymorphism".) Es lassen sich bei diesen Personen auch biochemische Defekte finden, die in Folge dieser SNPs entstehen. Dazu gehören ein reduzierter Methioninspiegel, ein Mangel an Thiol, die Anreicherung von Schwermetallen (v.a. Quecksilber), immunologische Störungen wie Autoimmunreaktionen, Regulationsstörungen von Neurotransmittern und eine höhere Wahrscheinlichkeit für Viruspersistenz. Zurzeit werden Proteom-Untersuchungen durchgeführt, um diese Zusammenhänge weiter definieren und bestätigen zu können. Hinzutretende Umweltfaktoren sind oxidativer Stress mit seiner enormen Auswirkung auf chemische Reaktionen, und eine intrauterine Quecksilberbelastung (z.B. Methylquecksilber aus Fisch und Thiomersal in Anti-Rhesus-Seren). Alle unsere Endpunkt-Resultate wurden von mindestens zwei unabhängigen Laboratorien bestätigt, im Fall der SNP-Identifizierung und des Thiolmangels von mehreren Laboratorien mit verschiedenen Methoden. Diese Daten werden dem Komitee wegen der kurzen Vorbereitungszeit in einer Zusammenfassung präsentiert und später in schriftlicher Form komplett mit Literatur nachgereicht. Beitrag der Impfungen zur Volksgesundheit Der Nutzen von Impfungen zur Vorbeugung vieler Kinderkrankheiten und anderer schwerer Krankheiten ist allgemein anerkannt und steht außer Zweifel. Alle Daten, die wir hier präsentieren, haben das Ziel, die Impfstoffsicherheit und das Vertrauen in das Impfwesen zu längerfristig verbessern. Da Massenimpfprogramme Millionen von Menschen erfassen, können auch relativ seltene toxische Nebenwirkungen nicht toleriert werden. Wenn auch andernorts lediglich die Häufigkeit bestimmter Nebenwirkungen und geeignete Methoden zu deren Erfassung und Überwachung diskutiert werden, bleibt doch die ärztliche Kunst von dem fundamentalen Grundsatz bestimmt: Primum nil nocere Wo es Alternativen gibt, etwa im Fall von Thiomersal, gibt es keinen akzeptablen Grund für die Weiterverwendung eines bekannten, vermutlichen oder plausiblen Neurotoxins in Impfstoffen während der kindlichen Entwicklungsphase. Geeignete Maßnahmen zur Impfstoffsicherheit würden alle Bedenken zerstreuen, und keiner bräuchte mehr die potentiellen Schäden durch Quecksilber zu fürchten. Die derzeit praktizierte Altersgrenze von sechs Monaten - d.h. für ältere Kinder wird noch die routinemäßige Influenza-Impfung mit 25 mcg Äthylquecksilber empfohlen - ist untragbar. Landing et al. (Ped Path Mol Med 2002, 21:321-342) konnten überzeugend nachweisen, dass sich bei der Organisierung der sechs Schichten des menschlichen Neokortex exakt in dem Zeitraum, in dem ein bekanntes Neurotoxin (Äthylquecksilber) verabreicht wird, wiederholte und dynamische Veränderungen abspielen. Maßnahmen, das Thiomersal in Impfstoffen zu reduzieren, waren für das Säuglingsalter teilweise erfolgreich, ältere Kinder sind jedoch durch die Auffrischungsimpfungen gegen Tetanus und Diphtherie, durch die Influenzaimpfung und andere Impfstoffe weiterhin den nur ungenügend geklärten potentiellen Risiken ausgesetzt. Da in den USA keine Alternative zu MMR-Impfstoffen im Handel ist, ist dieses Problem bis zur Entwicklung anderer Optionen noch dringender. Staatssekretär Thompson teilte mir mit, dass ein nasaler Masernimpfstoff in Entwicklung ist und voraussichtlich in den nächsten zwei bis drei Jahren zugelassen wird. Es gibt jedoch derzeit und wahrscheinlich auch in den nächsten Jahren keine Daten zur Verträglichkeit. Forscher der John Hopkins Universität arbeiten an einem DNA-Masernimpfstoff. Dieses Konzept wurde entwickelt, um die Sicherheit weiter zu verbessern, doch ich mache mir in dieser Sache ernsthafte Sorgen um die Personen, die zur DNA-Hypomethylierung neigen, also dieselbe Bevölkerungsgruppe, die auch niedrige Folat-Werte, unzureichende Methioninproduktion, MTHFR-Defekte und andere Merkmale aufweist. Die DNA-Methylierung ist ein entscheidender Pfad bei der Regulation und Hemmung der Virusreplikation. Eine Diskussion hierüber übersteigt jedoch das Ziel dieses Papiers. Abbildungen aus der Arbeit von Landing zum besseren Verständnis des Zeitverlaufs der neokortikalen Entwicklung. hier in separatem Fenster Der Zeitraum der ersten sechs Monaten ist für mich besonders interessant, weil früher die Kinder bis dahin den ersten Zyklus der Thiomersal-Inkorporierung abschlossen. Im gleichen Zeitraum kommt es in einigen Kortexbereichen zu einer explosionsartigen Proliferation, während Schicht ?? kompensatorisch schmaler wird. Die genaue Bedeutung dieses Zeitraums hinsichtlich des Thiomersals ist ungeklärt, aber die Apoptose erzeugende Wirkung von Äthylquecksilber (Dr. Baskins Vortrag im Juli 2001 IOM) sollte angesichts von Landings Beobachtungen große Besorgnis erregen. zurück zum Anfang # Argumente für die Kausalität Bei der Einschätzung des Zusammenhangs zwischen Exposition und Folgewirkungen sprechen in der medizinischen Wissenschaft folgende Kriterien für eine Kausalität: 1. Zeitliche Beziehung Ich würde dies hinsichtlich von Thiomersal und MMR gerne sehr detailliert diskutieren, jedoch hätte das wesentlich mehr Zeit in Anspruch genommen, als ich bis zu dieser Sitzung zur Verfügung hatte. Hier soll der Hinweis genügen, dass sich das Komitee mit diesen Themen eingehend beschäftigen wird. Daher möchte ich nur die mit unserer Forschungsarbeit verknüpften Fragen hervorheben. 1. Zeitliche Beziehung a) Thiomersal: Die Kinetik der Wirkung von Äthylquecksilber auf den Menschen, besonders die Verteilungsrate im Gehirn, wird noch wenig verstanden, sodass dieser Punkt gegenwärtig nicht präzise beurteilt werden kann. Vergleiche mit Methylquecksilber sind nur teilweise statthaft. Wie sich aus der Arbeit von Holmes et al. (vorgetragen von Dr. Haley) und aus unserer DMSA Studie sehen lässt, ist jedoch zumindest bei einigen Kindern mit phänotypischen Symptomen von Autismus die Kinetik der Quecksilberexkretion gestört. 2. Biologische Plausibilität: a) Thiomersal: Das Komitee akzeptierte die Plausibilität für Thiomersal in seiner früheren Veröffentlichung über die Forschungsergebnisse zu diesem Thema. 3. Stärke der Assoziation a) Thiomersal: Hier müssen mehrere Dinge berücksichtigt werden. Normalerweise erfordern die gegenwärtig gültigen Kriterien epidemiologische Studien oder Fall-Kontroll-Studien. Unsere Studie und die von Holmes et al. sind die einzigen Fall-Kontroll-Studien bzw. kontrollierten Studien, in denen die spezifische Frage von Quecksilber bei aktuell erkrankten Kindern untersucht wurde. Andere Studien, die dem Komitee vorgelegt werden, wandten die retrospektive Chart-Anaylse oder Dekonstruktionen aus Datenbanken an, um mögliche Trends herauszufinden. Da hier die Antwort auf unterschiedliche Fragen gesucht wird, müssen die Studien auf Basis von Datenbanken mit großer Vorsicht interpretiert werden, wenn man sie mit Fallkontrollstudien vergleichen möchte, bei denen es um spezifische biologische Marker geht. Die epidemiologischen Ergebnisse sind nur ein Bestandteil des Arguments zur Stärke der Assoziation. Die Daten, die wir jetzt referieren, sind meiner Überzeugung nach noch wesentlich spezifischer und überzeugender. Es ist gelungen, Masernvirus-Genom in den Biopsien entzündeter Darmabschnitte, in zirkulierenden Lymphozyten und im Liquor einer signifikanten Anzahl von Kindern nachzuweisen, deren Eltern eine autistischen Regression nach der MMR-Impfung feststellten. Bei Kontrollkindern wurde das Masernvirus nur sehr selten gefunden, und das einzige Kind aus der Kontrollgruppe, bei dem wir im Liquor Masernviren nachweisen konnten, hat sowohl ein Lymphom als auch Leukämie. Bei allen anderen Leukämiepatienten fand sich kein Masernvirus im Liquor (Fall vs. Kontrolle RR=26.9; CI 3,96-181,58, p<0,00001). In den Fällen, in denen der Virusstamm bestimmt wurde, war er in nahezu 100% identisch mit dem Impfvirus. 4. Konsistenz der Ergebnisse a) Thiomersal: Die in vivo und in vitro-Daten sind sehr konsistent bei der Untergruppe von Kindern, die Quecksilber in einem höheren Ausmaß retinieren oder akkumulieren. Die Ergebnisse stimmen mit den Effekten von Thiomersal im Tierversuch überein und ähneln den Effekten anderer Quecksilbersalze. Die Assoziation von Cysteinmangel und offensichtlichen Defekten im Pfad der Methionin-Transsulfuration, und die Ergebnisse der Studien von James et al. zum MTHFR-Genom und anderen Genen sind ein weiterer Beleg für die Konsistenz des Effekts. 5. Reversibilität a) Thiomersal: Auch nur subtile Schwermetall-Intoxikationen während kritischer Phasen der Entwicklung der Großhirnrinde haben wenig Tendenz zur Reversibilität. Dies konnte überzeugend während der langen Geschichte von Bleivergiftungen gezeigt werden, und auch Berichte über Genesungen nach Quecksilbervergiftung sind uneinheitlich. 6. Dosisabhängige Beziehung, Reexpositions-Effekt a) Thiomersal: Die Studie von Geier & Geier zu Thiomersal zeigt eine deutliche Dosisabhängigkeit, ebenso die erste Version der Studie von Verstraeten, die beim Treffen in Simpsonwood präsentiert wurde. Die später vorgenommeine Umarbeitung der Daten weist hinsichtlich der gesamten VSD-Datei diese Beziehung zwar nicht mehr auf, aber bei direktem Vergleich derselben Impfstoffe mit und ohne Thiomersal ergibt sich, wie oben erwähnt, ein signifikanter Risikounterschied. zurück zum Anfang # Hintergrund Terminologie bezüglich Autismus, ADHD und verwandter Syndrome: Wesentlich für unsere These ist die richtige Verwendung von Begriffen, die sich auf sowohl subtile als auch dramatische Störungen der neurologischen Entwicklung beziehen. Psychologische und psychiatrische Störungen repräsentieren Cluster von Symptomen, sind oft unspezifisch und überlappend und lassen keine ursächlichen biochemischen oder internistischen Störungen erkennen. In Pubikationen zu potentiellen toxikologischen und immunvirologischen Schäden à oder genauer gesagt, Enzephalopathien oder in manchen Fällen Enzephalitiden - , mit der Folge neurologischer Entwicklungsstörungen werden die Begriffe "Autismus", "autistische Störungen" und "breiterer autistischer Phänotyp" gebraucht. Da der Begriff Autismus und alle Bezeichnungen ähnlicher Syndrome aus der Terminologie von Verhaltensstörungen stammen, die auf Beobachtungen von Dr. Leo Kanner Ende der 30er Jahre und Dr. Hans Asperger 1944 zurückgehen, ist der Gebrauch dieser archaischen Begriffe wissenschaftlich nicht weiter zu vertreten, um die spezifischen genomischen und biologischen Subgruppen entwicklungsneurologischer Störungen durch Impfnebenwirkungen zu definieren. Die Medizin hat in ihrer Geschichte auch andere archaische Begriffe aufgegeben, und es wäre ebenso unangemessen, die Begriffe ãWassersuchtÃ’ oder ãSchwindsuchtÃ’ weiter zu verwenden, um eine niedrige Herzauswurfleistung oder eine tuberkulöse Pneumonie zu definieren. Der moderne Begriffs Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom ist historisch gesehen ebenso bunt und archaisch, wenn man ihn aus der Sicht definierbarer Subgruppen und ihrer neurochemischen Charakterisierung heraus betrachtet. Im Jahr 1902 beschrieb Dr. Still, ein britischer Arzt, Fälle von Impulsivität, die er mit der Diagnose ãMangel an moralischer KontrolleÃ’ belegte. Er hielt dies eher für eine medizinische als eine spirituelle Diagnose. Um das Jahr 1922 wurden die Symptome, die das heutige ADHS ausmachen, als ãpostenzephalitische VerhaltensstörungÃ’ bezeichnet. Dieser Begriff ist retrospektiv gesehen eigentlich spezifischer hinsichtlich der Äthiopathologie als unser DSM-IV. In all diesen symptom- und verhaltensorientierten Diagnosen liegt die Tendenz inne, wissenschaftlich mehr zu verwirren als zu definieren. Da wir keine Vorstellung haben, wie viele verschiedene Substanzen, Toxine, Viren oder genombezogene biochemische Störungen mit der Hirnfunktion interferieren und schließlich Konstellationen dieser Symptome hervorrufen, müssen wir mit äußerster Vorsicht die epidemiologischen Daten interpretieren, um nicht die Tatsachen zu übersehen, die uns biomedizinische Daten einzelner Kinder mit neurologischer Entwicklungsstörung liefern. Leider kommen wir um die erwähnten Begriffe nicht herum, wenn wir unsere Studien mit früheren Publikationen vergleichen wollen. Die MMR-Epidemiologie à kurz zusammengefasst Ich bin zwar kein Epidemiologe, aber als Kliniker sehe ich große Schwächen in den epidemiologischen Studien, die vorgeben, einen Zusammenhang zwischen Thiomersal und MMR-Impfung mit Autismus zu widerlegen, und beides in der von uns definierten Subgruppe für unbedenklich halten. Einige epidemiologische Studien zu einer möglichen Assoziation zwischen MMR und Autismus kommen zu dem Ergebnis, dass die Daten keinen Zusammenhang zeigen, der unsere Hypothese stützt (1-5). Diese Studien wurden wegen zahlreicher Schwächen in Frage gestellt, unter anderem wegen ungeeigneter Methodologie (6), Mangel an statistischer Relevanz und Fehlen einer Kontrollgruppe (7,8), wahlloser Bildung diagnostischer Eingruppierung und Unterschlagung relevanter Daten (10). Bei der Re-Analyse der Daten von Dales (4) ließ sich tatsächlich eine positive Assoziation (zwischen Autismus und MMR, d.Ü.) für etliche Kinder zeigen. Aussagekräftige epidemiologische Studien müssten A-priori-Hypothesen untersuchen und dabei alle offensichtlichen Auffälligkeiten in der Krankengeschichte autistischer Kinder einbeziehen. Dies ist bisher nicht geschehen. Die entscheiden Frage ist: Was macht ein Kind für mögliche MMR-Nebenwirkungen anfällig? Allmählich kommen mögliche Risikofaktoren in der Anamnese erkrankter Kinder zum Vorschein: Autoimmunerkrankungen in der Familie, vorbestehende Nahrungsmittelallergien oder Ãintoleranzen, Impfungen gegen MMR während einer Erkrankung oder bei kurz zurückliegender oder noch laufender Antibiotikabehandlung und schließlich die simultane Impfung mit verschiedenen anderen Impfantigenen und sich daraus ergebende potentielle immunologische Wechselwirkungen (12-14), vor allem in der Kombination von Masern- und Mumpsviren (13). Die wachsende Belastung durch Impfmaßnahmen könnte bei Kindern die Immunantwort von einer optimalen antiviralen Immunität zu einer Dominanz des TH-2-Repertoires umschalten (15). Die enorme Zunahme von Lebensmittelallergien, die ihrerseits mit einem Mangel an CD-8-Zellen einhergeht, protrahierte Virusinfekte, familiäre Autoimmunerkrankungen (16) und die in den letzten 10 à 15 Jahren ständig zunehmende Anwendung von Antibiotika bei Kindern könnte dazu beigetragen haben, dass die Zahl der Kinder, die auf atypische infektiöse Herausforderungen anomal reagieren in den letzten Jahrzehnten zugenommen hat. Der kausale Zusammenhang zwischen der MMR-Impfung und der wahrscheinlichen autoimmunologischen Komponente in der Pathologie des regressiven Autismus müsste mit der Einführung der MMR-Impfung zu einem kontinuierlichen Aufwärtstrend in der Inzidenz und parallel auch zu einer Zunahme anderer Autoimmunerkrankungen geführt haben à sowohl bei der Bevölkerung in den Industrie- als auch in den Entwicklungsländern. Soweit es unsere gegenwärtigen wissenschaftlichen Möglichkeiten erlauben, müssten alle Kinder nach ihren individuellen Genomen charakterisiert werden, um anhand ihrer Anamnese, ihres Genomprofils und der körperlichen Untersuchung ihre möglichen Risiken und Pathologien abschätzen zu können. Hintergrundstudien zu Thiomersal Es ist schlechte Wissenschaft, wenn die Möglichkeit zur Wahrheitsfindung beschnitten wird, vor allem in der Toxikologie. Die illustriert beispielsweise die Studie von Pichichero (17) mit ihrer Konfusion über die Blut- und Körperhalbwertszeiten von Quecksilber. Das Serum ist bekanntermaßen ein schlechter Indikator für die Quecksilberdeposition im Gehirn und gibt auch nicht die Konzentration im Körper wieder. Die Halbwertszeit von Quecksilber im Blut ist individuell höchst unterschiedlich und wird bestimmt durch Selen, Kupfer, Zink, oxidativen Stress und Thiole, vor allem Cystein, Glutathion und Metallothionein. Auf Ebene des Genoms führen Polymorphismen einzelner Nukleotide der MTHFR (5,10-Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase) zu einer signifikanten Hemmung der Methioninproduktion, was wiederum durch eine reduzierte Kinetik im Pfad der Methionin-Transsulfuration eine Verminderung von Cystein, Glutathion und Metallothionein zu Folge hat: Schema dazu hier in separatem Fenster Der bestimmende Faktor bei der Synthese von Glutathion, dem wichtigsten Thiol-Antioxidans im Gehirn, und Metallothionein ist die Verfügbarkeit von Cystein. Andere Polymorphismen wie der der Methionin-Synthase (MS), sind ebenso wichtig für das Verständnis der Kinetik des Thiomersals und der Toxikologie beim Individuum. Im Kontext dieser Diskussion habe ich von mehreren Kollegen die Erlaubnis erhalten, Daten zur genomischen Anfälligkeit und zum biochemischen Nachweis einer defekten Methionin-Transsulfuration in der Gruppe möglicherweise impfgeschädigter Kinder anzuführen. In Verbindung mit unseren und den von anderen veröffentlichten Daten ist der Beweis substantiell erbracht, dass bei dieser Gruppe genetisch disponierter Personen Probleme durch Impfbestandteile, vor allem Quecksilber und Aluminium, vorhersehbar sind. Ich erwarte mir für die nächste Zukunft Genprodukt-Analysen und Proteom-Studien bezüglich dieser Reaktionspfade. Das Menschliche Genomprojekt hat unser Verständnis dafür vertieft, dass trotz der 97 - 99%igen genetischen Übereinstimmung aller Menschen einzelne Polymorphismen signifikante Unterschiede in individuellen Erkrankungen und Anfälligkeiten gegenüber Umwelttoxinen zur Folge haben. Dies muss angesichts der hier präsentierten biologischen Resultate bedacht werden. Ebenso wichtig bei der Einschätzung der Toxizität von Thiomersal und des Risikos für Anfälligkeit sind Ernährungsfaktoren, etwa Mikronährstoffe, Qualität der Proteine in der Nahrung, Vitamine, essentielle Fettsäuren und Antioxidantien. Weder die früheren Anhörungen des IOM noch die epidemiologischen Studien zur Impfstoffsicherheit berücksichtigen diese Faktoren ausreichend. Die gegenwärtig vorliegende medizinische Literatur spricht dafür, dass die Einflüsse von Genom und Ernährung auf die Endpunkt-Erkrankung (Autismus, d.Ü.) so komplex sind, dass sie nur von einem großen Team entschlüsselt werden können. Wenn sich also das IOM mit dem Thema Impfsicherheit befasst, muss es die neuen Genomprofile auf individueller Basis berücksichtigen, die heute hier zusammengestellt und präsentiert werden, und die einzigartigen biochemischen, ernährungswissenschaftlichen, immunologischen und molekularvirologischen Daten, die bereits veröffentlicht sind oder hier vorlegt und demnächst veröffentlicht werden. Genomische,toxikologische, immunologische und virologische Daten zu Bedenken bezüglich Impfstoffsicherheit Die Daten kommen von einem Konsortium kooperierender Kliniker und Wissenschaftler und von zahlreichen Instituten, die regelmäßig mindestens zweimal jährlich bei ãThink tanksÃ’ ihre Ideen und Ergebnisse austauschen. Durch den Abgleich der Daten mit denen anderer unabhängiger Wissenschaftler wurde das früher verschwommene Bild impfbedingter neurologischer Entwicklungsstörungen inzwischen deutlich und überzeugend. Bei der Präsentation der Daten spreche ich nicht direkt für irgendeinen der Autoren. Sie mögen jeder seine eigene Meinung bezüglich Kausalität oder Implikationen der Forschungsergebnisse haben. Im Großen und Ganzen sprechen ihre Arbeiten jedoch eine deutliche Sprache. zurück zum Anfang # Das Thema Thiomersal Die Quecksilberbelastung im Körper Das IOM hat mich eigens gebeten, etwas zur Fall-Kontroll-Studie von Quecksilber bei Kindern mit Autismus zu sagen (25). Die Studie war einfach und so konzipiert, das unsere Datenbasis retrospektiv danach durchgegangen wurde, ob sich bei diesen Kindern erhöhte Spiegel von Schwermetallen, und in diesem Fall besonders von Quecksilber finden lassen. Wir hatten uns seit einigen Jahren klinisch bei verschiedenen Kindern mit dieser Frage beschäftigt und eine große Datensammlung von Urinspiegeln verschiedener Schwermetalle nach Behandlung mit Chelaten angelegt. Die Studie ist eine Überarbeitung der Daten, die wir 2001 beim Thiomersal-Symposium des IOM in noch unpublizierter Form vorgestellt hatten. Bei der von uns durchgeführten Studie geht es um einen stellvertretenden Marker für die relative Quecksilberbelastung, denn die Kinder wurden nach Gabe einer vergleichbaren Dosis von DMSA verglichen. Damit kann die Relation der Quecksilberbelastung zwischen zwei Populationen eingeschätzt werden. Es handelt sich nicht um eine präzise Messung der effektiven Quecksilberbelastung im Körper (was vom Titel her, und retrospektiv, traditionelle Toxikologen etwas verwirren wird, doch in der Studie klar so definiert ist). Obwohl uns Methoden zur Messung der absoluten Körperbelastung (eher als die der relativen Körperbelastung) bekannt waren, hielten wir sie aus historischen Gründen bei der Autismus-Population für logistisch fragwürdig. Es hätte bedeutet, das gesamte DMSA-chelierte Quecksilber zu sammeln, bis es auf oder unter die Nachweisgrenze abgesunken ist. Da wir keinen Zugang zur Kenntnis der Gesamtreserve und zur Geschwindigkeit der DMSA-Elimination bei autistischen gegenüber normalen Kindern, und auch keine schnelle Nachweismethode zur Verfügung hatten, die uns anzeigen würde, wann der Endpunkt erreicht ist, und weil die Studien keine Geldgeber fanden, wählten wir die Messung der relativen Körperkonzentration. Zudem handelte es sich eine retrospektive Datenanalyse. Eine echte prospektive Studie der aktuellen Körperkonzentration wäre ideal gewesen, doch als wir endlich Gelder zur Verfügung hatten, hatte sich der Impfplan so geändert, dass dies aus dieser Sicht sehr strittig gewesen wäre. Dies ist eine Sammlung von Daten, die meiner Einschätzung nach in der US-Bevölkerung wegen der Veränderung des Impfschemas nicht wiederholt werden kann. Da viele andere Länder noch Impfstoffe mit hohem Thiomersalgehalt verwenden, könnte in einem dieser Länder eine prospektive Studie zur absoluten Körperbelastung durchgeführt werden. Ich hätte aber Bedenken beim Vergleich der Datensätze, da optimalerweise auch das unterschiedliche Genomprofil der beiden Populationen beachtet werden müsste. MTHFR und Methionin-Synthase (MS)-SNPs treten in verschiedenen ethnischen Genpools mit unterschiedlicher Häufigkeit auf. Wegen der nachgewiesenen Neurotoxizität von Blei, Kadmium oder Quecksilber und der sich gleichenden Symptome von chronischer Schwermetallbelastung und Entwicklungsverzögerung wurde es schon immer für sinnvoll gehalten, Kinder mit neurologischen Entwicklungsstörungen auf Schwermetalle zu untersuchen. Auf Grund der wachsenden Sorgen bezüglich Quecksilber und Thiomersal verglichen wir unsere Daten retrospektiv. Dabei wurde deutlich, dass der Quecksilbereintrag durch die Impfserien während der Kindheit eine signifikante Quecksilberquelle darstellt, zusätzlich zur besorgniserregenden Umweltbelastung durch Methylquecksilber. Dies hat für das Problem des Thiomersals noch mehr Bedeutung, wenn man es in Zusammenhang mit der Darstellung im MMWR bringt. Hier eine Feststellung aus dem Abstract: Blood and hair mercury levels in young children and women of childbearing age - USA 1999. MMWR 2001, 50(8):140-3 "Die Belastung mit Methylquecksilber bei Frauen im gebärfähigen Alter ist besorgniserregend, weil der Fötus hoch empfindlich auf dessen toxische Effekte ist." Dieser Bericht präsentiert vorläufige Berechnungen der Quecksilberspiegel in Blut und Haar aus dem National Health and Nutrition Examination Survey 1999 und vergleicht sie mit einer neueren toxikologischen Überprüfung des National Research Coucil. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die Quecksilberspiegel bei jungen Kindern und bei Frauen im gebärfähigen Alter im Allgemeinen unter der Gefahrenschwelle liegen. Die vorläufigen Berechnungen zeigen jedoch auch, dass nahezu 10% der Frauen Quecksilberspiegel aufweisen, die über einem Zehntel der potentiell schädlichen Blutspiegel liegen, was bei manchen Frauen auf einen schmalen Sicherheitsspielraum hinweist und Anstrengungen zur Reduzierung der Quecksilberbelastung erforderlich macht. Für uns deutet das darauf hin, dass ein signifikanter Teil von Kindern schon vor der zusätzlichen Quecksilberbelastung durch Impfstoffe durch erhöhte Quecksilberspiegel gefährdet war. Der genaue Prozentsatz gefährdeter Kinder ist wegen der bereits erörterten großen Zahl von Faktoren, die die Anfälligkeit für Quecksilber beeinflussen, unmöglich zu bestimmen. Vor drei Jahren stellten wir die Hypothese auf, dass diese Gruppe von Kindern wahrscheinlich die Untergruppe ist, die auf das Quecksilber in Impfstoffen mit Nebenwirkungen reagiert. Dies wurde von Prof. Adams von der Arizone State University bestätigt, der mir die Ergebnisse einer Erhebung mitteilte, in der er eine signifikante Beziehung zwischen mütterlichem Fischkonsum und Autismus bei Kindern nachwies. Da wir eine kleine Gruppe neurologisch unauffälliger Kinder mit unterschiedlichem Impfstatus hatten, deren Eltern ein Screening auf toxische Schwermetalle wünschten, schien uns der Vergleich der Autismus-Population mit der neurologisch normalen Gruppe hilfreich. Trotz unterschiedlichem Impfstatus gab es in der neurologisch normalen Gruppe keine Unterschiede. Zugegebenermaßen ist die Anzahl der Kinder klein, aber mit anderen Umweltstudien stimmt überein, dass bei neurologisch normalen Kindern die Gesamtbelastung des Körpers mit Quecksilber gering ist (26). Trepka et al (27) hatten gezeigt, dass Zahnamalgam der stärkste Prädiktor für Quecksilberauscheidung im Urin nach Gabe von DMSA-Chelaten war. Wir berücksichtigten dies, in dem wir Kinder mit Amalgam aus der Studie ausschlossen. Die Ergebnisse der Studie sind im folgenden Zitat aus dem Abstract zusammenfasst: "Unsere Studie vergleicht die Quecksilberausscheidung nach einer dreitägigen Behandlung mit einem oralen Chelat, Meso-2,3-dimercaptosuccinsäure (DMSA) bei Kindern mit autistischem Syndrom und einer passenden Vergleichsgruppe. Bei den 221 autistischen Kindern war die Urin-Quecksilberkonzentration signifikant höher als bei den 18 Kontrollkindern (Relative increase RI = 3.15; p < 0,0002). Zusätzlich zeigten geimpfte autistische Kinder eine signifikant höhere Urin-Quecksilberkonzentration als geimpfte Kontrollkinder (RI = 5,94; p < 0,005). Bei ungeimpften und geimpften Kontrollkindern fanden wir ähnliche Urin-Quecksilberkonzentrationen. Zwischen der Urinkonzentration von Kadmium und Blei und dem autistischen Syndrom fanden wir keine Assoziation." Andere Untersuchungen zu Quecksilber im Kontext zu dieser Studie Dr. Haley wird uns noch seine Studie zu Haaranalysen bei autistischen Kindern vorlegen, die auch in der gerade zitierten Fall-Kontroll-Studie erörtert wird. Da die autistische Population Quecksilber besonders schlecht in das Haar auszuscheiden scheint, kann die Haarkonzentration bei dieser Population nicht als Prädiktor der Körperbelastung mit Quecksilber dienen. Dies ist wahrscheinlich durch eine gestörte Sulfation zu erklären. Wie das beigelegte Papier von Dr. Jill James ausführlich erörtert, gibt es hierfür jetzt Belege. Ich will nicht detailliert auf die weitreichende Effekte verringerter Spiegel von Glutathion oder Cystein eingehen, da Dr. James dieses Thema ausreichend abhandelt. Ich verweise das IOM direkt auf ihre Arbeit. Ihr Exzerpt ist nahezu identisch mit meinen Ergebnissen, daher füge ich hier eine Tabelle aus ihrer Arbeit bei: Tabelle 1: Gestörte Transsulfuration und oxidativer Stress bei autistischen Kindern: Besserung durch gezielte Nahrungsintervention à Metaboliten einer abnormen Methionin-Transsulfuration bei autistischen Kindern
Da Methionin der Vorläufer von Cystein ist, der umsatzbestimmenden Aminosäure für die Glutathionsynthese, ist es nicht überraschend, dass die niedrigen Methioninspiegel dieser Kinder mit niedrigen Cystein- und Glutathionspiegel einhergehen. Der signifikante Anstieg des Adenosin ist konsistent mit dem Anstieg des S-Adenosyl-L-Homocysteins (SAH), da Adenosin sich an die aktive Bindungsstelle der SAH-Hydrolase bindet und ihre Aktivität hemmt. Der Anstieg des SAH bei autistischen Kindern ist bedenklich, denn sie kann die SAM-abhängige Methyltransferase-Aktivität und die zellulären Methylierungsreaktionen hemmen. Die Abnahme des Gesamtglutathioins (GSH) und der Anstieg des oxidierten Glutathions resultieren in einer dreifachen Abnahme des Verhältnisses zwischen reduziertem (aktivem) GSH und oxidiertem Glutathion (GSSG). Dies ist noch bedenklicher, weil es eine signifikante Abnahme der antioxidativen Kapazität anzeigt, bei erhöhtem oxidativem Stress der autistischen Kinder. Wir bereiten eine retrospektive Überprüfung der ICDRC-Datenbank zu Cystein und Sulfat vor, um die Beobachtungen von James zu bestätigen.Cystein/Cysteinmangel beim autistischen Syndrom wurden zuerst von Dr. Jon Pangborn 1984 beschrieben (28). Wir haben drei separate Beobachtungen zu dieser vitalen und für das Hirn essentiellen Aminosäure. Das Gehirn hat zu wenig Cystathion-Betasynthase für die Umwandlung von Homozystein zu Cystein und Glutathion. Dadurch ist es entweder auf Cystein aus der Nahrung oder auf Glutathion aus der Leber angwiesen, das zu Cystein umgewandelt wird. Cystein wird dann zu den Astrozyten und Gliazellen transportiert und findet von da wahrscheinlich ins Neuron. Ein exzellenter Überblick über diese chemischen Vorgänge wurde von Ralf Dringen veröffentlicht, der hier vollständig beigefügt wird (Dringen R et al: Glutathione metabolism in brain. Metabolic interaction between astrocytes and neurons in the defense against reactive oxygen species. Eur J Biochem 2000, 267:4912-4916). Das Verständnis der Bedeutung des Glutathionmetabolismus für das Gehirn ist Voraussetzung für das Verständnis der Toxizität von Thiomersal und anderen Quecksilberverbindungen. Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, beobachteten wir trotz verschiedener Labors und unterschiedlicher Populationen dieselben Störungen in der Sulfation wie James: Tabelle 2: Plasma-Cystein und ÃSulfatkonzentrationen bei Kindern mit Autismus im Vergleich mit Kontrollkindern
James beobachtete eine um 22%, wir eine um 21% geringere Cysteinkonzentration gegenüber Kontrollkindern. Dies zeigt eine bemerkenswerte Übereinstimmung zweier verschiedenen Datenpools. James schreibt in ihrer Arbeit, dass Cystein ein maßgeblicher umsatzlimitierender Schritt in der Synthese von Glutathion und Metallothionein ist, und bei Cystinmangel daher eine Minderung der Resistenz gegenüber Schwermetallen zu erwarten wäre. Unsere Ergebnisse zur Schwermetallbelastung stimmen mit diesen Befunden völlig überein. Walsh berichtet von einem abnormes Kupfer-Zink-Verhältnis bei autistischen Kindern und führt dies auf einen Mangel an Metallothionein zurück (29). Ein Auszug aus seiner Arbeit stellt hierzu fest: "In einer Studie mit 503 autistischen Patienten fanden wir abnormale Spiegel von Kupfer und Zink im Blut von 499 der 503 Patienten (p < 0,0001), was für eine Fehlfunktion der Metallothionein(MT)-Proteine spricht. MT-Proteine regulieren beim Menschen die Blutspiegel dieser Metalle, entgiften Quecksilber und andere Schwermetalle und fördern die neurologische Entwicklung. Die Folgen defekter MTs während Schwangerschaft oder früher Kindheit sind vereinbar mit mehreren klassischen Symptomen von Autismus. Es ist möglich, dass Funktionsstörungen von MT-Proteinen eine primäre Ursache des Autismus darstellen." Unsere Daten und die von James unterstützen die Beobachtung von Walsh, jedoch ist der Defekt, wie James nachweist, nicht auf das Metallothionein beschränkt. Das komplette Bild ist das einer verringerten Methionin-Transsulfuration, die gleichzeitig die Methylierung und Sulfation nachteilig beeinflusst, wodurch zahlreiche entscheidende biochemische Pfade unterbrochen werden. Durch diese Daten wird klar, dass die Population der betroffenen Kinder besonders anfällig für die Effekte von Thiomersal ist. Obwohl wir bisher nicht die Inzidenz dieser Störung in den Gruppen bestimmen können, die potentiell durch Thiomersal geschädigt werden, scheint doch die große Untergruppe von Kindern, die man autistisch nennt, Quecksilber jeglicher Herkunft zu akkumulieren und daher am stärksten dadurch beeinträchtigt zu sein. Genomprofil Auf Grund der oben aufgezeigten biochemischen Störungen dürften die Kandidaten-Gene wahrscheinlich im Folat-Methionin-Zyklus liegen. Glücklicherweise sind diese Gene wegen ihrer Bedeutung bei zahlreichen anderen schweren Störungen wie Krebs, neurologischen Erkrankungen und Gefäßerkrankungen gut definiert. Ich werde dem Komitee ausgewählte Arbeiten zum Thema Genom als Hintergrundinformation beifügen. Gegenwärtig verfügen drei Forschungsgruppen (einschließlich unserer) über umfangreiches Datenmaterial zu verschiedenen Single Nucleotid Polymorphismen (SNP) innerhalb des Folat-Methionin-Zyklus. Ich habe die Genehmigung von Boris und Goldblat, ihre Studie und komprimierte größere Datenbestände zur Häufigkeit von SNPs im Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase(MTHFR)-Genom vorzulegen. Die Studie, die zur Veröffentlichung eingereicht ist, trägt den Titel: "Association of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms with autistic spectrum disorders." Die Daten, die hier bei Geschwistern, Eltern und Kindern mit Autismus und ADHS gesammelt wurden, zeigen eine bemerkenswerte Konsistenz und unterstützen die Hypothese, dass dem Autismus und dem ADHS bestimmte Anfälligkeiten für die Toxizität von Quecksilber und Defizite in der Methionin-Transsulfuration gemeinsam sind. Der große Datenbestand repräsentiert mehr als 400 autistische Kinder, und die Mutationsfrequenz in ihrem Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase(MTHFR)-Genom ist deutlich höher als bisher vermutet, und höher als die Prävalenz von Einzel-Nucleotid-Polymorphismen (SNP) bei der Kontrollgruppe. In der Fallserie von Boris und Goldblatt waren 369 (89,3%) von 413 Kindern positiv für mindestens einen SNP im MTHFR-Gen. Wie ich noch zeigen werde, stimmen diese Daten völlig mit unseren Ergebnissen in der Population von Kindern mit Cysteinmangel überein. Obwohl unsere Fallzahl derzeit noch klein ist, sind die Daten signifikant. 14 von 15 (39%) der Kinder mit Cysteinmangel und einer Enzephalopathie mit autistischen Merkmalen haben mindestens einen SNP im MTHFR-Gen. Wir haben bereits bei weiteren 20 Kindern Proben für die Bestimmung der Genomprofile entnommen und unsere Genanalyse ausgeweitet, um auch die Methionin-Synthase (ein Vitamin-B12-abhängiges Enzym) und andere Gene dieses Pfades einzuschließen. Diagramm zur Methionin-Synthase hier in separatem Fenster Hier das Abstract von Boris et al. von ihrem ersten Datenbestand: Abstract: Bei 168 Kindern, die mit der gesicherten Diagnose Autismus oder pervasive Entwicklungsstörung in unsere Abteilung überwiesen wurden, wurden Blutproben mittels PCR DANN-Technik ausgewertet, um die Häufigkeit von C677T und A1298C-Allelvarianten im MTHFR-Gen zu bestimmen. Die Häufigkeit der homozygoten C677T-Allelmutation (TT) war bei autistischen Kindern 23% im Vergleich zu 11% bei der Kontrollpopulation (p<0,0001). Das heterozygote C677T-Allel (CT) fand sich bei 56% der autistischen Kinder im Vergleich zu 41% bei der Kontrollpopulation (p<0,0001). Die Kombination von C677T und A1298C-Heterozygotie war mit 25 % bei den autistischen Kindern häufiger als bei den Kontrollen mit 15% (p=0,01). Die Daten stützen die Hypothese, dass Autismus mit Genmutationen im MTHFR-Gen assoziiert ist. Obwohl die C677T-Mutation bei diesen Kindern signifikant häufiger und die A1298C-Mutation signifikant seltener ist, können diese Assoziationen nur einen Teil der Erklärung für das Entstehen von Autismus bieten. Die Suche nach zusätzlichen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren ist notwendig. Dennoch lässt diese Studie vermuten, Normabweichungen im metabolischen Pfad von Folsäure und Homozystein mit Austismus assoziiert sind. Obwohl unsere drei Gruppen Unterschiede in der Verteilung der MTHFR-Mutationen finden, ist das Muster konsistent mit den biochemischen Normabweichungen, die von James und ICDRC festgestellt wurden. In ihrer Arbeit fand James das folgende Genomprofil: Tabelle Genomprofil hier in separatem Fenster Ihre vorläufigen Ergebnisse sind vereinbar mit einer genetischen Schwäche in der Fähigkeit, oxidative Stressoren aus der Umwelt zu entgiften, und mit dem metabolischen Profil, das in Tabelle 1 (0ben ... abnorme Methionintransulfuration ...) dargestellt ist. Quecksilbertoxizität Eine komplette Diskussion hierzu übersteigt das Ziel dieser Arbeit, doch mehrere wichtige Fragen müssen andiskutiert werden. Wie dem IOM bereits bekannt ist, stellte Grandjean (32) subtile kognitive Veränderungen bei Kindern fest, die ãsicherenÃ’ Dosen von Quecksilber ausgesetzt waren. Berücksichtigt man den inzwischen geklärten Sachverhalt der Methionin-Transsulfuration und des Mangels an Plasma-Cysteins, wären bei der Autismus-Population zumindest subtile Effekt auf die motorische Koordination und die visuelle Wahrnehmung zu erwarten, wenn Quecksilber die Ursache zumindest eines Teils ihrer Symptome wäre. Hierfür sprechen vorliegende Befunde bei dieser Population. Störungen in der Gesichtsverarbeitung, in den Augenbewegungen, beim Krabbeln und Umdrehen im Liegen, in der Aufmerksamkeit, in der motorische Kontrolle, beim Gehen und in der Wahrnehmung sind sowohl Effekt von Quecksilber im Niedrigdosisbereich als auch Symptome, die bei autistischen Kindern beobachtet werden (33-38). Drei weitere im Januar 2004 veröffentlichte Studien belegen die Bedeutung der Toxozität von Thiomersal in der neurologischen Entwicklung und bei Autoimmunvorgängen. Waly et al. haben einen Mechanismus beschrieben, über den auch schon extrem niedrige Thiomersalspiegel entscheidende Pfade der Methylierung von Membranphospholipiden hemmen (39). Dies ist von hochsignifikanter Bedeutung, wenn man die bereits identifizierten Defekte in diesem für den menschlichen Körper wichtigsten Pfad der Methylierung berücksichtigt. Einige Zitate aus dieser wichtigen Arbeit müssen hier hervorgehoben werden: "Unsere Untersuchungen belegen, dass Äthanol, Schwermetalle und das Impfkonservans Thiomersal potentiell die Aktivität der MS (Methioninsynthase) hemmen und die Folat-abhängige Methylierung stören. Da jede dieser Substanzen auch mit der Entstehung von Entwicklungsstörungen verknüpft ist, lassen unsere Befunde vermuten, dass die Störung der Methylierung, besonders der durch Wachstumsfaktoren gesteuerten DNA-Methylierung, ein wichtiger molekularer Mechanismus bei der Entstehung von Entwicklungsstörungen ist." "Eine einzige Thiomersal-haltige Impfdosis erzeugt Äthylquecksilberspiegel von 10 - 30 nM, und Blutproben von zwei Monate alten Kindern 3 - 20 Tage nach der Impfung enthalten 3,8 - 20,6 nM. Unsere Untersuchungen zeigen also, dass Thiomersal schon in deutlich niedrigeren Konzentrationen, als ein einziger Thiomersal-haltiger Impfstoff sie erzeugt, potentielle Nebenwirkungen auf die MS-Aktivität hat." Wir wissen seit der Studie von Toshika et al., dass Thiomersal nahezu identische Effekte auf zerebelläre Neurone wie Methylquecksilber hat, und nach Korrektur auf den aktuellen Äthylquecksilbergehalt von Thiomersal (die offensichtlich von den Autoren übersehen wurde) scheint Thiomersal sogar noch toxischer zu sein (40). Hier müssen wir wieder die Autoren selbst zu Wort kommen lassen: "Die Wirkung von Thiomersal entsprach in Gegenwart von l-Cystein der von Methylquecksilber. Beide Stoffe verringerten bei 1 ?M und mehr konzentrationsabhängig den intrazellulären Glutathiongehalt, was auf erhöhten oxidativen Stress schließen lässt. Die Ergebnisse zeigen, dass Thiomersal zytotoxische Wirkung auf zerebelläre granuläre Neurone 2 Wochen alter Ratten hat, und dass dieser Effekt ähnlich intensiv wie der von Methylquecksilber ist." Ich nehme an, dass Dr. Singh auf dem Hintergrund dieser publizierten Daten seine Beobachtungen zur Autoimmunwirkung auf verschiedene Hirnproteine und der von ihm entdeckten Beziehung zur Immunantwort auf Masernviren erörtern wird. Ich werde noch zum MMR-Thema kommen, doch zunächst verdienen neue Erkenntnisse zur Wirkung von Thiomersal auf Autoimmunphänomene besondere Aufmerksamkeit (41). Die Autoren berichten folgendes: "Thiomersal induziert bei genetisch anfälligen Mäusen ein systemisches Autoimmunsyndrom, das dem durch Gabe von anorganischem Quecksilber erzeugten Syndrom sehr ähnelt, wenn auch bei Thiomersal eine höhere absorbierte Quecksilberdosis notwendig ist. Das durch Thiomersal induzierte Autoimmunsyndrom unterscheidet sich von der schwächeren und begrenzteren Autoimmunreaktion, die nach Gabe äquipotenter Dosen von Methylquecksilber beobachtet wird... Es gibt keine spezifischen Daten für Äthylquecksilber beim Menschen, doch es ist unwahrscheinlich, dass Männer mehr Quecksilber absorbieren oder ein höheres Risiko für Autoimmunerkrankungen haben als Frauen. Die jüngsten Diskussionen zum Autoimmuneffekt von Quecksilber betreffen nicht nur, oder nicht in erster Linie, das Risiko, de novo Autoimmunerkrankungen zu induzieren, sondern eher die Möglichkeit, dass Quecksilber bereits vorhandene systemische Autoimmunreaktionen beschleunigen oder verstärken könnte.Ã’ Wie Geier & Geier nach Analyse der Daten von VAERS und demnächst auch der VSD-Datenbank zeigen, gibt es eine starke Assoziation zwischen Thiomersal und Autismus sowie anderen neurologischen Entwicklungsstörungen, wenn die thiomersalhaltige Impfstoffe im geeigneten Verbund untersucht werden. zurück zum Anfang # Das Thema MMR Unglücklicher- und unberechtigterweise fällt mir alleine die Aufgabe zu, die Molekularvirologie zu diesem Thema darzulegen. Um dieses Problem und seine Bedeutung für eine bestimmte Untergruppe von Kindern richtig zu verstehen, muss das IOM die publizierten Arbeiten der Gruppe um Dr. OÕLeary aus Dublin und die Ergebnisse der gastrointestinalen Untersuchungen, die vom International Child Development Resource Centre (ICDRC) in Florida (Dr. Bradstreet ist dessen Direktor à d.Ü.) und der Gruppe der Royal Free Hospital Medical School in London (um Wakefield à d.Ü.) vorgelegt werden, direkt und in Gänze evaluieren. Im Hinblick auf die Molekularvirologie der Persistenz des Masern-Impfvirus bei autistischen Kindern hat Dr. Kawashima seine Forschung an zirkulierenden Lymphozyten fortgesetzt und bei Kindern mit Autismus dort Masern-Impfviren gefunden. Für eine Sammelklage in Großbritannien konnte ein weiteres Universitätslaboratorium den Nachweis von Impfviren in Liquor und Darm durch Dr. Sheil und Dr. OÕLeary reproduzieren. Leider verwehrt das Rechtssystem Großbritanniens die Diskussion hierüber außerhalb des Gerichtssaals. Das ist bedauerlich. Ich weiß von mehreren Studien in den USA, die diese Befunde reproduzieren sollen. Niemand hat bisher Daten veröffentlicht, die die Befunde widerlegen, und die Ergebnisse von Dr. Singh sind ein weiteres Argument dafür. Es gibt auch entsprechende Belege aus anderer Quelle. Ring et al. fanden einen statistisch signifikanten zeitlichen Zusammenhang zwischen Autismus und Masernepidemien. Es ist eine bekannte Tatsache, dass abgeschwächte Viren Wildtyp-Erkrankungen imitieren können. Dies wird häufig bei Zuständen von Immundefizienz beobachtet. Dem IOM ist bekannt, dass zahlreiche Autoren bei autistischen Kindern Störungen von Immunfunktionen gefunden haben. Da die Arbeit von Ring et al. nicht in Medline verfügbar ist, füge ich das Abstract bei. Evidence for an infectious etiology in autism (Evidenz für eine infektiöse Ätiologie bei Autismus) Ring A, Barak Y, Ticher A. Ashkenazi I, Elizur A, Weizman A. Pathophysiology 1997, 4:91-96 "Mehrere neuropsychiatrische Erkrankungen zeigen zyklische Trends in Geburtenraten, die von Mustern in der Gesamtpopulation abweichen. An Hand solcher Daten können ätiologische Hypothesen untersucht werden. Für den Autismus konnten monatliche und saisonale Veränderungen gezeigt werden, was einen umweltbedingten ätiologischen Faktor wahrscheinlich macht. Wir analysieren Daten aus Israel mit Schwerpunkt auf VirusepidemienÉ. Zusammenfassung: In Israel kommt es zu signifikanten zyklischen Trends bei Geburten von Kindern mit Autismus. Die Muster sind teilweise zu erklären durch das periodische Auftreten von Masern und Virusmeningitiden in der Gesamtbevölkerung. Es gibt eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem Auftreten von Autismus und dem von Masern und Virusmeningitiden, das weiter untersucht werden sollte." DeLong schreibt aus einem ähnlichen Blickwinkel (42): "Auf der Suche nach dem neurologischen Substrat des frühkindlichen autistischen Syndroms haben bisherige Studien den medialen Temporallappen oder den Ring des mesolimbischen Cortex im mesialen Frontal- und Temporallappen ins Auge gefasst. Drei Kinder entwickelten während einer akuten Enzephalopathie ein klinisches Bild, das einem infantilen Autismus entsprach. Dieses Krankheitsbild war reversibel. Es konnte von einer erworbenen epileptischen Aphasie abgegrenzt werden, die Sprachstörung von einer Aphasie." Diese Aussagen unterstützen signifikant die Verbindung mit dem MMR-Impfstoff, vor allem in der Kombination mit den folgenden Befunden. Das Double-Hit-Phänomen à Neue Evidenz für Kausalität Im Bericht des letzten Treffens des IOM zur MMR-Frage war zu lesen, dass bei Nachweis einer Verschlechterung von Symptomen nach Exposition und Reexposition die Wahrscheinlichkeit eines ursächlichen Zusammenhangs sehr groß wäre (ãstrong evidence of a causal association). Dieser Nachweis existiert und liegt zur Veröffentlichung vor. Ich werde einen Teil dieser Arbeit hier beifügen. Es muss auch festgehalten werden, dass das Kind 2 der ersten Liquorstudie ein solcher Fall ist. Daraus ergibt sich ein Zusammenhang zwischen Reexposition und Masernvirus-Persistenz im Liquor. Wakefield AJ, Collins I, Anthony A - angegliedert die Studiengruppe zu entzündlichen Darmerkrankungen, Abteilung Histopathologie der Royal Free & University College Medical School, London, und das International Child Development Ressource Center, Florida. Patienten und Methoden: Kinder mit normaler frühkindlicher Entwicklung und autistischer Regression, die mehr als eine Dosis (ãReexpositionÃ’) eines polyvalenten Masernimpfstoffes erhalten hatten (n=23), wurden mit nur einmal exponierten Kindern verglichen (n=23) - angepasst nach Geschlecht, Alter und zeitlichem Abstand zwischen erster Impfung und Endoskopie. Verglichen wurden subjektive physische Beschwerden und Beobachter-verblindete Scores der endoskopischen und histologischen Erkrankung. Ergebnisse: Die reexponierten Kinder hatten signifikant häufiger als die einmal exponierten Kinder körperliche Beschwerden (p< 0,0001) einschließlich Inkontinenz (p = 0,009), schwere ileale Lymphknotenhyperplasien (p=0,02) und akute Entzündungszeichen sowohl bezogen auf die Anzahl der betroffenen Kinder (p<0,05), den Anteil der auffälligen Biopsien (p<0,001), die Schwere des Befalls (p<0,05) und die Schädigung des Epithels (p<0,05). Schlussfolgerung: Die Daten zeigen einen Reexpositions-Effekt auf die Symptome und einen ansteigenden biologischen Effekt auf die intestinale Pathologie, und belegen damit eine Beziehung zwischen der Masernimpfung und regressivem Autismus und Enterokolitis. Masernvirus-Persistenz bei Kindern mit Symptomen von Autismus Die erste Studie hierzu wurde zur Veröffentlichung eingereicht, und ich lege hier ein Exemplar bei, bei dem leichte Veränderungen durch den Peer-Review-Prozess noch möglich sind. Nachdem die Gruppe von OÕLeary die Viruspersistenz in einem Organ nachgewiesen hatte, fühlten wir uns verpflichtet, bei möglichst vielen Kindern mit autistischer Regression nach MMR-Impfung Liquoruntersuchungen durchzuführen. Bis Mitte 2001 standen entsprechende Analysemethoden zur Verfügung. Unsere Ergebnisse wurden dem US-Kongress und Claude Allen, dem Deputatssekretär des Health and Human Services (HHS) in Gegenwart von Repräsentanten der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und des Kongressabgeordneten Weldon präsentiert. Um den Behörden wegen der potentiellen gesundheitspolitischen Implikationen die Möglichkeit zur Reaktion zu geben, haben wir die Publikation verzögert. Da eine Reaktion von Seiten der CDC nach einer Wartezeit von nunmehr zwei Jahren nicht erfolgt ist, schreiten wir zur Veröffentlichung. Das Abstract wird in Folge vorgestellt. Detection of Measles Virus Genomic RNA in Cerebrospinal Fluid in Children with Regressive Autism by TayMan RT-PCR: A Report of Three Cases (Entdeckung von Masernvirus-Genom-RNA durch TaqMan RT-PCR im Liquor autistischer Kindern: Ein Bericht von drei Fällen) Bradstreet JJ, El Dahr JM, OÕLeary JJ, Sehils O, Anthony A, Wakefield AJ. Eingereicht am 28.1.2003 Abstract: Wegen einer mit Autismus einhergehenden Enzephalopathie (autistische Enzephalopathie, AE) in zeitlichem Zusammenhang mit der MMR-Impfung wurde der Liquor von drei Kindern unter anderem auf Masernviren untersucht. Bei allen drei Kindern waren begleitend gastrointestinale Symptome und ileale Lymphknotenhyperplasie aufgetreten. In Biopsien von Darmlymphknoten war bereits RNA von Masernvirus-Genom nachgewiesen worden. Liquorproben von Fall- und Kontrollkindern wurden mit der TaqMan RT-PCR-Technik auf Masernvirus-Fusions-Gen untersucht. Die Kontrollliquores wurde aus den Shunts maserngeimpfter Kindern mit Hydrozephalus entnommen. Keines der Kinder hatte außer der Masernimpfung eine Vorgeschichte von Masernkontakt. Serum und Liquor wurden auch auf Masern-Antikörper und Myelin-Basisprotein (MBP) untersucht. Masernvirus-Fusions-Gen konnte im Liquor aller drei Fallkinder nachgewiesen werden, aber bei keinem Kontrollkind. Die Zahl der Genomkopien lag zwischen 3,7x104 und 2,42x107. Im Liquor von zwei Fallkindern waren Autoantikörper gegen MBP und Masernvirus-Ak nachweisbar, beim dritten Kind war der Befund diesbezüglich negativ. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Masernviren eine autistische Enzephalitis verursachen können, und dass einigen Fällen von regressivem Autismus eine virusbedingte zerebrale Immunpathologie zu Grunde liegt. Unserer folgende, demnächst eingereichte Studie hat ein ähnliches Abstract, doch wir haben bei ihr unsere Beobachtungen auf eine viel größere Gruppe ausgeweitet, mit signifikant mehr Kontrollen. Die Studie ist noch nicht eingereicht, doch eine größere Veränderung des Abstracts ist nicht zu erwarten: Abstract: Wegen einer mit Autismus einhergehenden Enzephalopathie in zeitlichem Zuammenhang mit der Masernimpfung und in Anbetracht des Nachweises von Masernvirus-Genom im Liquor dieser Population wurden autistische Kinder (n=28) lumbalpunktiert und ihr Liquor auf Masernvirus-Genom-RNA untersucht. Das Vorhandensein von Masernvirus-Fusions-Gen wurde mit der TaqMan RT-PCR-Technik überprüft. Die Kontrollliquores (n=37) kamem von Kindern in Remission von Leukämie (n=20), mit Shuntimplantation wegen Hydrozephalus (n=3) und von jungen Erwachsenen mit Multipler Sklerose (n=7) oder nach einer Enzephalitis, die nicht durch Masern bedingt war (n=7). Alle autistischen Kinder und die Kinder der Kontrollgruppe waren MMR-geimpft. Keines hatte die Masernerkrankung durchgemacht. Bei Proben mit ausreichendem Masernvirus-Amplicon wurde ein Assay zur Masernvirus-Hämagglutinin(H)-Gen-Alleldiskrimination durchgeführt. Das Masernvirus-Fusion-Gen war bei 19 der 28 (68%) Fallkindern und bei einem der 37 (3%) Kontrollkinder nachweisbar (RR = 25,90; CI 3,96 - 181,58, p<0,00001). Wo Daten aus dem Liquor zur Verfügung standen (5 Fälle), bestätigte der Allelic Discrimination Assay, dass das Masernvirus-H-Genprodukt mit dem Impfvirusstamm übereinstimmte. Die Ergebnisse bestätigen eine statistisch hochsignifikante Assoziation zwischen dem Auftreten von Masernvirus-RNA im Liquor und autistischer Regression nach MMR-Impfung. Diese Studien stehen auf der Basis der Kenntnisse, die wir durch die Arbeiten von OÕLeary, Wakefield, Singh und anderen haben. Da in den epidemiologischen Studien die falschen Hypothesen untersucht wurden, und da wir eine erhebliche Evidenz für eine Assoziation höchstwahrscheinlich kausaler Natur gefunden haben, müssen wir von einer Untergruppe von Kindern ausgehen, die durch die MMR-Impfung signifikante Störungen erleiden. Ich vertraue Dr. Singh die Einreichung all seiner Studien an und werde persönlich zu allen entsprechenden Veröffentlichungen des Teams um Wakefield und OÕLeary einen Beitrag leisten. zurück zum Anfang # Literaturreferenzen zum Referat von Jeff Bradstreet Vaccine Safety Committee / IOM am 9. Februar 2004 1. Taylor B, Miller E, Farrington P, Petropoulus M, Favot-Mayoud I, Li J, Waight P. Autism and measles, mumps, rubella vaccine: no epidemiological evidence for a causal association. Lancet. 1999;353:2026-2029 2. Peltola H, Patja A, Leinikki P, Valle M, Davidkin I, Paunino M. No evidence for measles, mumps and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14- year prospective study. Lancet. 1998;351:1327-1328 3. Kaye JA, Melero-Montes MM, Jick H. Mumps, measles and rubella vaccine and the incidence of autism recorded by general practitioners: a time trend analysis. BMJ. 2001;322:0-2. 4. Dales LD, Hammer SJ, Smith NJ. Time trends in autism and in MMR immunisation coverage in California. JAMA. 2001;285:1183-1185. 5. Madsen MK., Hviid A., Vestergaard M., Schendel D., Wohlfarht J., Thorsen P., Olsen J., Melbeye M. A population-based study of measles mumps rubella vaccination and autism. NEJM 2002;347:1478-1482. 6. Jefferson T., Price D., Demicheli V., Bianco E. Unintended events following immunization with MMR: a systematic review. Vaccine. 2003;21:3954-3960. 7. Soto MA, Cleary SD, Foster VB. Dept of Epidemiology and Biostatistics, George Washington University. Epidemiologic studies of MMR vaccine and autism. Commissioned by and prepared for the IOM Immunization Safety Review Committee. /imsafety 8. Spitzer WO. Measles, mumps, and rubella vaccina tion and autism. NEJM. 2003;348:951-4. 9. Wakefield AJ. MMR and autism. NEJM. 2003;348:951-954. 10. Wakefield AJ. MMR vaccination and autism. Lancet. 1999;354:949-50. 11. Edwardes M, Baltzan M. MMR immunization and autism. JAMA. 2001;285:2852-2853 12. Buynak EB, Weibel RE, Whitman JE, Stokes J, Hilleman MR. Combined live measles mumps rubella virus vaccines. JAMA 1969;207:2259-2262. 13. Minekawa Y, Ueda S, Yamanishi K, Ogino T, Takahashi M, Okuno Y. S studies on live rubella vaccine V. Quantitative aspects of interference between rubella, measles and mumps viruses in their trivalent vaccine. Biken Journal 1974;17:161-167. 14. Crawford GE and Gremillion DH. Epidemic measles and rubella in air- force recruits: impact of immunization. J. Infect Dis. 1981;144:403-410. 15. Wakefield AJ and Montgomery SM. Autism, viral infection and measles-mumpsrubella vaccination. Israeli Medical Association Journal. 1999;1:183-187. 16. Murch SH. The immunologic basis for intestinal food allergy. Current Opinion Gastroenterol. 2000;16:552-557. 17. Pichichero ME, Cernichiari E, Lopreiato J, Treanor J. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptive study. Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1737-41. 18. Henry CJ, Phillips R, Carpanini F, Corton JC, Craig K, Igarashi K, Leboeuf R, Marchant G, Osborn K, Pennie WD, Smith LL, Teta MJ, Vu V. Use of genomics in toxicology and epidemiology: findings and recommendations of a workshop. Environ Health Perspect. 2002 Oct;110(10):1047-50. 19. Sener G, Sehirli AO, Ayanoglu-Dulger G. Melatonin protects against mercury(II)-induced oxidative tissue damage in rats. Pharmacol Toxicol. 2003 Dec;93(6):290-6. 20. Patrick L. Mercury toxicity and antioxidants: Part 1: role of glutathione and alphalipoic acid in the treatment of mercury toxicity. Altern Med Rev. 2002 Dec;7(6):456-71. Review. 21. Falnoga I, Kobal AB, Stibilj V, Horvat M. Selenoprotein P in subjects exposed to mercury and other stress situations such as physical load or metal chelatio n treatment. Biol Trace Elem Res. 2002 Oct;89(1):25-33. 22. Hill CH. Interactions of vitamin C with lead and mercury. Ann N Y Acad Sci. 1980;355:262-6. 23. Bala KV, Sridevi K, Rao KP. Inhibition of methyl mercury chloride- induced chromosomal damage by gamma- linolenic acid. Food Chem Toxicol. 1993 Jun;31(6):431-4. 24. Chakrabarti SK, Bai C. Effects of protein-deficient nutrition during rat pregnancy and development on developmental hindlimb crossing due to methylmercury intoxication. Arch Toxicol. 2000 Jul;74(4-5):196-202. 25. Bradstreet JJ, Geier DA, Kartzinel JJ, Adams JB, Geier MR. A Case-Control Study of Mercury Burden in Children with Autisitc Spectrum Disorders. Journ Am Phys Surg 2003 Fall:Vol. 8, No. 376-79. 26. Pesch A, Wilhelm M, Rostek U, Schmitz N, Weishoff-Houben M, Ranft U, Idel H. Mercury concentrations in urine, scalp hair, and saliva in children from Germany. J Expo Anal Environ Epidemiol. 2002 Jul;12(4):252-8. 27. Trepka MJ, Heinrich J, Krause C, Schulz C, Wjst M, Popescu M, Wichmann HE. Factors affecting internal mercury burdens among eastern German children. Arch Environ Health. 1997 Mar-Apr;52(2):134-8. 28. Pnagborn J. Proceedings, Annual Meeting and Conference of the National Society for Children and Adults with Autism, July 8-14, 1984, San Antonio TX, page 46. (entire paper p 32-51.) 29. Walsh W and Usman A. Metallothionein Dysfunction in Children Diagnosed with Autism Spectrum Disorders. Poster: American Psychiatric Association Annual Meeting, May 10, 2001 in New Orleans, LA. 30. Sogut S, Zoroglu SS, Ozyurt H, Yilmaz HR, Ozugurlu F, Sivasli E, Yetkin O, Yanik M, Tutkun H, Savas HA, Tarakcioglu M, Akyol O. Changes in nitric oxide levels and antioxidant enzyme activities may have a role in the pathophysiological mechanisms involved in autism. Clin Chim Acta. 2003 May;331(1-2):111-7. 31. Yorbik O, Sayal A, Akay C, Akbiyik DI, Sohmen T. Investigation of antioxidant enzymes in children with autistic disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002 Nov;67(5):341-3. 32. Grandjean P, Weihe P, White RF, Debes F. Cognitive performance of children prenatally exposed to "safe" levels of methylmercury. Environ Res. 1998 May;77(2):165-72. 33. Koczat DL, Rogers SJ, Pennington BF, Ross RG. Eye movement abnormality suggestive of a spatial working memory deficit is present in parents of autistic probands. J Autism Dev Disord. 2002 Dec;32(6):513-8. 34. Goldberg MC, Lasker AG, Zee DS, Garth E, Tien A, Landa RJ. Deficits in the initiation of eye movements in the absence of a visual target in adolescents with high functioning autism. Neuropsychologia. 2002;40(12):2039-49. 35. Minshew NJ, Sweeney J, Luna B. Autism as a selective disorder of complex information processing and underdevelopment of neocortical systems. Mol Psychiatry. 2002;7 Suppl 2:S14-5. Review. 36. Teitelbaum P, Teitelbaum O, Nye J, Fryman J, Maurer RG. Movement analysis in infancy may be useful for early diagnosis of autism. Proc Natl Acad Sci USA . 1998 Nov10;95(23):13982-7. 37. Vilensky JA, Damasio AR, Maurer RG. Gait disturbances in patients with autistic behavior: a preliminary study. Arch Neurol 1981 Oct;38(10):646-9. 38. Barton JJ. Disorders of face perception and recognition. Neurol Clin . 2003 May;21(2):521-48. 39. Waly, M, et al (full paper submitted with my report). Activation of methionine synthase by insulin- like growth factor-1 and dopamine: a target for neurodevelopmental toxins and Thimerosal. Molecular Psychiatry: advance online publication, 27 January 2004; doi:10.1038/sj.mp.4001476. 40. Toshiko U et al. Effect of thimerosal, a preservative in vaccines, on intracellular Ca2+ concentration of rat cerebellar neurons. Toxicology 195 (2004) 77Ã84. 41. Havarinasab S et al. DoseÃresponse study of thimerosal-induced murine systemic autoimmunity. Toxicology and Applied Pharmacology 194 (2004) 169à 179. 43. DeLong GR, Bean SC, Brown FR 3rd. Acquired reversible autistic syndrome in acute encephalopathic illness in children. Arch Neurol. 1981 Mar;38(3):191-4. Originalarbeit als pdf-dokument (300 KB): http://www.nationalautismassociation.org/pdf/IOM-Bradstreet.pdf |